腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm, AAA）是一种较为常见的腹主动脉呈瘤样扩张性疾病，可导致腹主动脉壁各层的局灶性扩张。AAA是65岁以上男性的常见主动脉疾病和第十大死亡原因，其早期形成及进展过程中通常无明显症状，一旦发生破裂其总死亡率超过 80％，严重威胁生命安全。随着近年来手术治疗的日趋成熟和普及、围术期护理及监护的不断发展，AAA术后并发症的发生率和死亡率已成下降趋势。但是并非所有AAA均适用于手术治疗，尤其是针对直径较小或无症状患者，并不推荐手术干预方式，且AAA手术治疗创伤较大、风险较高。然而，目前尚无有效预防或治疗AAA的药物问世。因此，多维度阐明该种疾病的潜在分子机制并寻找新的治疗靶点、开发抑制AAA发生发展的有效药物仍是AAA亟待突破的瓶颈及核心科学问题。
近日，中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室陈敬洲教授团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(2020 IF:11.556)上发表论文，报道了赖氨酸羟化酶1（LH1）在夹层型腹主动脉瘤中起到了重要的作用。研究表明，LH1的缺失通过上调血小板反应蛋白-1（thrombospondin-1）的表达，从而促进血管壁炎症反应的发生、基质金属蛋白酶系统活化以及血管平滑肌细胞凋亡，进而促进夹层型腹主动脉瘤的发生发展。该研究为夹层型腹主动脉瘤的治疗提供了新的潜在干预靶点。
LH是一类可以通过调节胶原的Gly-X-Y序列，调控胶原连接排序的酶。其中LH1被报道主要调控I/III型胶原，LH1的缺失会导致Ehlers-Danlos 综合征（VIA型），但LH1在夹层型腹主动脉瘤中的作用还未有报道。
在此项研究中，研究人员通过构建LH1 缺失小鼠，并通过给予血管紧张素II构建夹层型腹主动脉瘤模型。结果发现LH1 缺失模型组小鼠夹层型腹主动脉瘤的发生及破裂率显著高于野生型模型组小鼠。随后该团队对LH1的缺失促进夹层型腹主动脉瘤的发生发展的机制进行了深入探讨。通过对小鼠主动脉进行RNA-seq研究发现，LH1的缺失主要通过促进炎症反应的发生、激活基质金属蛋白酶的活性以及促进血管平滑肌细胞的凋亡进而促进夹层型腹主动脉瘤的发生发展。该团队同时发现LH1 的缺失模型组thrombospondin-1的表达显著上调。随后发现用TAX2多肽靶向拮抗thrombospondin-1能够显著抑制血管壁促炎过程、基质金属蛋白酶活化和血管平滑肌细胞凋亡，最终降低夹层型 AAA 的发生风险。此外，通过腹腔注射腺相关病毒恢复 LH1 缺失小鼠血管壁 LH1 蛋白的表达后，thrombospondin-1水平随之显著降低，进而减轻夹层型 AAA 的发生率及破裂率，并有效保护副主动脉结构和功能。
为了进一步增强该研究的临床意义及潜在临床转化价值，研究人员收集了6例腹主动脉瘤患者及6例对照人群的主动脉血管。结果发现腹主动脉瘤患者血管壁LH1表达较正常对照人群血管壁相比显著减弱，而thrombospondin-1表达则较正常对照人群血管壁相比显著增强，该结果与动物水平血管壁LH1/thrombospondin-1表达水平高度一致。这提示LH1在血管壁的表达下调在人腹主动脉瘤发病过程中也普遍存在，而LH1下调导致的thrombospondin-1信号通路活化或是人腹主动脉瘤发病机制中的关键始动环节。该团队提出LH1/thrombospondin-1可能是腹主动脉瘤疾病新的潜在治疗靶点。
中国医学科学院阜外医院陈敬洲教授和罗明尧副主任医师为文章的共同通讯作者，课题组成员李昊副研究员、徐昊辰博士后及温红艳博士为文章的共同第一作者。
参考文献：
Hao Li, Haochen Xu, Hongyan Wen, Hongyue Wang, RanxuZhao, Yingying Sun, Congxia Bai, Jiedan Ping, Li Song, Mingyao Luo and JingzhouChen.Lysyl hydroxylase 1 (LH1) deficiency promotes angiotensin II (AngII)–induced dissecting abdominal aortic aneurysm.Theranostics.2021. 11(19):9587-9604.
原文链接：https://www.thno.org/v11p9587.htm
来源：Theranostics
